Para quem já jogou a aventura, originalmente lançada para o Nintendo 3DS em fevereiro de 2012, a história não é novidade. Ela se passa antes de Resident Evil 5, onde um grupo terrorista chamado Veltro ameaça contaminar 1/5 da água do planeta com um novo vírus, o T-Abyss, cabendo a Jill Valentine e Chris Redfield impedi-los.
Os gráficos originais do portátil da Nintendo receberam uma nova camada de tratamento, com os modelos dos personagens e inimigos ganhando muito mais detalhes, além de melhorias na iluminação.
Porém, a alta definição não é a única novidade, com a adição da novata Rachel e do velho conhecido Hunk no Raid Mode, e dois novos monstros também surgirão a partir de um certo nível. Durante a campanha, a posição de itens e monstros também será aleatória, para garantir sempre surpresas.
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